France
Belgique
Résumé
OBJECTIF:
dégénérescence axonale est un des principaux contributeurs à l'invalidité dans les maladies neurodégénératives progressive dans lesquelles le stress oxydant est souvent associé comme facteur pathogène. Nous cherchons à démontrer que les antioxydants sont capables d'améliorer la dégénérescence axonale et déficits moteurs dans un modèle murin de la X-adrénoleucodystrophie (X-ALD).
METHODES:
X-ALD est une maladie mortelle causée par la perte de fonction du transporteur ABCD1 peroxysomes des acides gras à très longue chaîne (AGTLC). Le modèle de souris pour des expositions X-ALD une apparition tardive phénotype neurologique avec un handicap locomoteur et de dégénérescence des axones dans la moelle épinière qui ressemble le phénotype le plus commun de la maladie, adrénomyéloneuropathie (X-AMN). Récemment, nous avons identifié les dommages oxydatifs comme un événement précoce dans la vie, et l'excès de AGTLC comme un générateur d'espèces radicalaires de l'oxygène (ROS) et les lésions oxydatives des protéines dans les X-ALD.
RÉSULTATS:
Ici, nous démontrons la capacité des antioxydants N-acétyl-cystéine, acide α-lipoïque et α-tocophérol pour piéger AGTLC dépendant de la production des ROS in vitro. En outre, dans un cadre pré-cliniques, le cocktail des trois composés inversée: i) le stress oxydatif et des lésions aux protéines, ii) des signes de dégénérescence axonale immunohistologiques et iii) l'atteinte locomotrice dans les tests de la barre transversale et tapis roulant.
INTERPRETATION:
Nous avons établi un lien direct entre le stress oxydatif et les dommages axonale dans un modèle murin de maladie neurodégénérative.Cette démonstration conceptuelle du stress oxydatif comme un facteur majeur de maladies de conduite dans X-AMN garantit la traduction dans les essais cliniques pour les X-AMN, et invite l'évaluation des stratégies anti-oxydant dans axonopathies dans lequel les dommages oxydatifs pourrait être un facteur contributif. Ann Neurol 2011.
Pour ma part j'ai commencé à 1800 mg N-acétyl-cystéine
800 mg α-lipoïque
500 mg α-tocophérol
et je peux dire enfin qu'il y a du mieux :-))
Doses préconisées
Pour un patient de 70 kg, des doses équivalentes serait 4.8g / j pour la NAC, 2,4 g / j pour l'acide lipoïque
et 8 géllules 500 mg / j pour la vitamine E. De même de fortes doses ont déjà été donnés à
patients dans les traitements chroniques, avec peu ou pas d'effets secondaires signalés.
Très tentant mais surtout cher comme traitement ..
Dimanche 21 Aout
Donc voilà , le traitement préconisé me permet de réduire la spasticité , station debout une demi heure dans un verticalisateiteur contre 10 min au début. La sensibilité des jambes revient , une attention accrue, meilleurs déplacements en béquilles .
Apparemment un de mes collègues à même récupéré la marche , j'espère parvenir dans les prochaines semaines à ce résultat.
6/12/2011
Après avoir fait un surdosage en acide lipoique sans doute de mauvaise qualité , j'ai du arrêter tout traitement pendant plus d'un mois .
Nausée, malaises, anorexie, hypoglycémie sont les signes de cette overdose à l'acide lipoique.
Et aujourd'hui je ne parviens qu'a prendre 300 mg de vitamine E et 300 mg de NAC.
N'achetez pas l'acide lipoique sur internet il est quasiment tout le temps fabriqué en CHINE et souvent pas de bonne qualité.
L'ALD
Description :
"Les grandes âmes sont celles qui ont connu de grandes peines mais qui ont refusé d'abandonner... "
Bonjour à tous !
J'avais depuis longtemps envie de créer un site intéractif pour que les porteurs de l' ALD puissent se retrouver et surtout partager leurs expériences .
Aujourd'hui c'est chose faite alors n'hésitez pas à laisser vos commentaires .
Mon mail messenger : maximusbzh@hotmail.com
Son profil
maximusbzh37 ans
Là ou seul le diable habite (29)
France
Là ou seul le diable habite (29)
France
Induction du gène ABCD2, gène apparenté à ABCD1 causant l'adénoleucodystrophie, par des composés thyromimétiques
Modèle d'étude : culture de cellules animales ou humaines, saines ou malades (gène ABCD1 muté)
Type d'étude : I
Laboratoire : Dr Stéphane Savary, INSERM, U866, Université de Bourgogne, Faculté des Sciences Gabriel, Laboratoire de Biochimie Métabolique et Nutritionnelle, Dijon, France
L'adrénoleucodystrophie liée à l'X est la maladie peroxysomale la plus fréquente. Les patients présentent une accumulation d'acides gras à très longues chaînes dans le plasma et les tissus.
Actuellement, la seule thérapie préconisée, et à condition que la maladie soit diagnostiquée suffisamment tôt, est l'allogreffe de moelle osseuse. Néanmoins, les contraintes et la mortalité liées à celle-ci conduisent à chercher d'autres approches thérapeutiques.
L'adrénoleucodystrophie est causée par des mutations du gène ABCD1 qui code pour un transporteur (ALDP) localisé sur la membrane des peroxysomes. Cette protéine permet le transport des acides gras à très longues chaînes dans ces organites cellulaires où ils sont dégradés. Trois autres gènes sont apparentés à ABCD1 : ABCD2, ABCD3 et ABCD4. ABCD2 code pour la protéine ALDRP qui exerce des fonctions partiellement redondantes avec celles d'ALDP. Ainsi, une expression augmentée (surexpression) d'ALDRP permet de rétablir la dégradation des AGTLC dans des fibroblastes de patients atteints d'adrénoleucodystrophie ou chez des souris mutées sur le gène Abcd1. L'induction du gène ABCD2 représente donc une cible thérapeutique.
L'expression du gène ABCD2 peut être induite in vivo par des médicaments et notamment par les hormones thyroïdiennes (T3 et T4). Ces hormones se lient à des récepteurs (TRα1, TRα2 et Trβ1) localisés dans le noyau de la cellule. Ces complexes hormones récepteurs se fixent sur le gène ABCD2 et induisent son expression. Cependant, si ces hormones sont administrées à de fortes doses, elles peuvent provoquer des effets délétères sur le coeur, les muscles et les os, notamment par l'activation de TRα1. De plus, l'activité biologique de ces hormones est soumise à un contrôle in vivo qui conduit à leur inactivation, limitant leur activité dans le temps. C'est pourquoi des composés chimiques appelés composés thyromimétiques car ils possèdent une structure chimique semblable à l'hormone T3, et imitent son activité, ont été synthétisés. Toutefois, ces composés se lient plus fortement au récepteur TRβ1, n'entraînant donc pas d'effet toxique sur le coeur, et ils ne peuvent pas être inactivés.
Les effets de deux de ces composés, GC-1 et CGS-23425, sur l'expression du gène ABCD2 et aussi des gènes ABCD3 et 4, ont été comparés à ceux de l'hormone T3. Les tests ont été réalisés sur des cultures de cellules de rat, de foie humain ou de fibroblastes d'un patient atteint d'adrénoleucodystrophie.
Comme l'hormone T3, les composés thyromimétiques induisent l'expression du gène Abcd2 avec une relation dose réponse dans les cellules de rat. De même, dans les cellules humaines saines ou malades, ils stimulent l'expression du gène ABCD2 et de TRβ mais aussi, bien que plus faiblement celle des gènes ABCD3 et ABCD4. Dans les fibroblastes de patients atteints d'adrénoleucodystrophie, T3 augmente seulement de façon transitoire l'expression d'ABCD2 et ABCD3 tandis que les composés thyrométiques maintiennent une expression accrue pendant 10 jours.
Ces composés thyromimétiques sont donc capables de stimuler l'expression de protéines pouvant remplacer l'ALDP manquante chez les patients atteints d'adrénoleucodystrophie. Ils doivent être maintenant testés sur des modèles animaux, comme des souris mutées sur le gène Abcd1 pour confirmer leur capacité à rétablir la dégradation des AGTLC.
Modèle d'étude : culture de cellules animales ou humaines, saines ou malades (gène ABCD1 muté)
Type d'étude : I
Laboratoire : Dr Stéphane Savary, INSERM, U866, Université de Bourgogne, Faculté des Sciences Gabriel, Laboratoire de Biochimie Métabolique et Nutritionnelle, Dijon, France
L'adrénoleucodystrophie liée à l'X est la maladie peroxysomale la plus fréquente. Les patients présentent une accumulation d'acides gras à très longues chaînes dans le plasma et les tissus.
Actuellement, la seule thérapie préconisée, et à condition que la maladie soit diagnostiquée suffisamment tôt, est l'allogreffe de moelle osseuse. Néanmoins, les contraintes et la mortalité liées à celle-ci conduisent à chercher d'autres approches thérapeutiques.
L'adrénoleucodystrophie est causée par des mutations du gène ABCD1 qui code pour un transporteur (ALDP) localisé sur la membrane des peroxysomes. Cette protéine permet le transport des acides gras à très longues chaînes dans ces organites cellulaires où ils sont dégradés. Trois autres gènes sont apparentés à ABCD1 : ABCD2, ABCD3 et ABCD4. ABCD2 code pour la protéine ALDRP qui exerce des fonctions partiellement redondantes avec celles d'ALDP. Ainsi, une expression augmentée (surexpression) d'ALDRP permet de rétablir la dégradation des AGTLC dans des fibroblastes de patients atteints d'adrénoleucodystrophie ou chez des souris mutées sur le gène Abcd1. L'induction du gène ABCD2 représente donc une cible thérapeutique.
L'expression du gène ABCD2 peut être induite in vivo par des médicaments et notamment par les hormones thyroïdiennes (T3 et T4). Ces hormones se lient à des récepteurs (TRα1, TRα2 et Trβ1) localisés dans le noyau de la cellule. Ces complexes hormones récepteurs se fixent sur le gène ABCD2 et induisent son expression. Cependant, si ces hormones sont administrées à de fortes doses, elles peuvent provoquer des effets délétères sur le coeur, les muscles et les os, notamment par l'activation de TRα1. De plus, l'activité biologique de ces hormones est soumise à un contrôle in vivo qui conduit à leur inactivation, limitant leur activité dans le temps. C'est pourquoi des composés chimiques appelés composés thyromimétiques car ils possèdent une structure chimique semblable à l'hormone T3, et imitent son activité, ont été synthétisés. Toutefois, ces composés se lient plus fortement au récepteur TRβ1, n'entraînant donc pas d'effet toxique sur le coeur, et ils ne peuvent pas être inactivés.
Les effets de deux de ces composés, GC-1 et CGS-23425, sur l'expression du gène ABCD2 et aussi des gènes ABCD3 et 4, ont été comparés à ceux de l'hormone T3. Les tests ont été réalisés sur des cultures de cellules de rat, de foie humain ou de fibroblastes d'un patient atteint d'adrénoleucodystrophie.
Comme l'hormone T3, les composés thyromimétiques induisent l'expression du gène Abcd2 avec une relation dose réponse dans les cellules de rat. De même, dans les cellules humaines saines ou malades, ils stimulent l'expression du gène ABCD2 et de TRβ mais aussi, bien que plus faiblement celle des gènes ABCD3 et ABCD4. Dans les fibroblastes de patients atteints d'adrénoleucodystrophie, T3 augmente seulement de façon transitoire l'expression d'ABCD2 et ABCD3 tandis que les composés thyrométiques maintiennent une expression accrue pendant 10 jours.
Ces composés thyromimétiques sont donc capables de stimuler l'expression de protéines pouvant remplacer l'ALDP manquante chez les patients atteints d'adrénoleucodystrophie. Ils doivent être maintenant testés sur des modèles animaux, comme des souris mutées sur le gène Abcd1 pour confirmer leur capacité à rétablir la dégradation des AGTLC.
Antioxydant
L'organisme produit continuellement des radicaux libres, des composés très réactifs comportant des électrons célibataires. Les radicaux libres endommagent des composants cellulaires aussi divers que les protéines, les lipides ou l'ADN. Les réactions radicalaires se propagent en chaîne : les molécules déstabilisées par un électron célibataire deviennent à leur tour des radicaux libres. Les antioxydants ont pour rôle de stopper ce processus en neutralisant les radicaux libres, pour réduire leur nocivité. Ainsi, la vitamine E a la capacité de capter et de stabiliser (par résonance) l'électron célibataire des radicaux libres, suivant la réaction :
tocophérol-OH + LOO• tocophérol-O• + LOOH (LOO• : radical libre lipidique)
Le tocophérol porteur d'un radical peut réagir avec un nouveau radical libre pour former une espèce neutre, ou être régénéré par la vitamine C, le glutathion ou le coenzyme Q10.
La vitamine E joue principalement son rôle d'antioxydant dans les membranes biologiques. Les mitochondries, qui sont génératrices de radicaux libres, contiennent de forts taux de vitamine E dans leur membrane lipidique, constituée d'acides-gras polyinsaturés et soumis au stress oxydant.
Le rôle d'ELOVL1 dans l'équilibre des acides gras à très longues chaînes et dans l'adrénoleucodystrophie
Type d'étude : Physiopathologie
Matériel d'étude : Fibroblastes issus de patients atteints d'adrénoleucodystrophie
Laboratoire : Dr Stephan Kemp, Laboratoire des maladies génétiques métaboliques, Département de Pédiatrie et Chimie Clinique, Academic Medical Center, Université d'Amsterdam, Amsterdam, Pays-Bas.
L'adrénoleucodystrophie (ALD) se présente sous plusieurs formes cliniques : forme infantile cérébrale, adrénomyéloneuropathie, insuffisance surrénalienne.
Tous les patients atteints d'adrénoleucodystrophie portent une mutation sur le gène ABCD1 qui code pour un transporteur ABC appelé ALDP situé dans les peroxysomes. La mutation de ce transporteur entrave la dégradation des acides gras à très longues chaînes (AGTLCs) dans les peroxysomes d'où leur accumulation dans le plasma et les tissus. La quantité d'AGTLCs dans le plasma n'est pas corrélée au phénotype. Cependant, de grandes quantités d'acides gras C26:0 sont retrouvées dans la myéline de patients atteints de forme infantile cérébrale, suggérant une corrélation entre la quantité de C26:0 dans la substance blanche cérébrale et le phénotype cérébral. Actuellement, les possibilités de traitement de l'adrénoleucodystrophie restent limitées:
- l'huile de Lorenzo réduit la concentration plasmatique des C26:0 mais n'arrête pas la progression de la maladie ;
- la lovastatine s'est avérée n'avoir aucun effet sur la concentration des AGTLCs ou les lipoprotéines de basse densité ;
- la greffe de cellules souches hématopoïétiques peut arrêter ou annihiler les altérations cliniques mais seulement si elle est effectuée à un stade très précoce ;
- la thérapie génique n'est indiquée que pour la forme infantile cérébrale.
Cette étude apporte des éléments de réponse à la compréhension des mécanismes impliqués dans l'augmentation en acides gras C26:0 dans l'ALD.
L'équilibre entre la dégradation peroxysomale et la synthèse à partir d'acides gras à longues chaînes détermine le niveau d'AGTLCs. La première étape impliquée dans la synthèse des AGTLCs est réalisée par une élongase, enzyme qui ajoute des atomes de carbone aux acides gras.
Dans les fibroblastes issus de patients atteints d'ALD, les AGTLCs sont peu dégradés. Pourtant on observe une quantité réduite d'acides gras C22:0, normale de C24:0 mais augmentée de C26:0. Ces données suggèrent une élongation des acides gras C22:0 et C24:0 en acides gras C26:0. Le déficit en ALDP entrave le transport des AGTLCs dans les peroxysomes et conduit à l'augmentation de leur quantité dans le cytosol et de leur disponibilité pour leur élongation en acides gras C26:0.
L'élongase ELOVL1 a été identifiée comme étant la seule enzyme responsable de la synthèse d'acides gras C26:0 et C26:1 à partir d'acides gras C24:0. Cependant, cette enzyme n'est pas présente en quantité élevée dans les fibroblastes de patients atteints d'ALD. Néanmoins, la réduction de l'expression d'ELOVL1 dans des fibroblastes de patients ALD conduit à une diminution de la quantité d'acides gras C26:0 bien que cette dernière reste deux fois supérieure à la normale.
D'autres recherches seront donc nécessaires pour identifier des inhibiteurs d'EVOVL1 plus efficaces. De plus, des tests devront être conduits sur des souris afin de déterminer si l'inhibition de cette enzyme in vivo conduit également à une diminution des AGTLCs.
L'organisme produit continuellement des radicaux libres, des composés très réactifs comportant des électrons célibataires. Les radicaux libres endommagent des composants cellulaires aussi divers que les protéines, les lipides ou l'ADN. Les réactions radicalaires se propagent en chaîne : les molécules déstabilisées par un électron célibataire deviennent à leur tour des radicaux libres. Les antioxydants ont pour rôle de stopper ce processus en neutralisant les radicaux libres, pour réduire leur nocivité. Ainsi, la vitamine E a la capacité de capter et de stabiliser (par résonance) l'électron célibataire des radicaux libres, suivant la réaction :
tocophérol-OH + LOO• tocophérol-O• + LOOH (LOO• : radical libre lipidique)
Le tocophérol porteur d'un radical peut réagir avec un nouveau radical libre pour former une espèce neutre, ou être régénéré par la vitamine C, le glutathion ou le coenzyme Q10.
La vitamine E joue principalement son rôle d'antioxydant dans les membranes biologiques. Les mitochondries, qui sont génératrices de radicaux libres, contiennent de forts taux de vitamine E dans leur membrane lipidique, constituée d'acides-gras polyinsaturés et soumis au stress oxydant.
Le rôle d'ELOVL1 dans l'équilibre des acides gras à très longues chaînes et dans l'adrénoleucodystrophie
Type d'étude : Physiopathologie
Matériel d'étude : Fibroblastes issus de patients atteints d'adrénoleucodystrophie
Laboratoire : Dr Stephan Kemp, Laboratoire des maladies génétiques métaboliques, Département de Pédiatrie et Chimie Clinique, Academic Medical Center, Université d'Amsterdam, Amsterdam, Pays-Bas.
L'adrénoleucodystrophie (ALD) se présente sous plusieurs formes cliniques : forme infantile cérébrale, adrénomyéloneuropathie, insuffisance surrénalienne.
Tous les patients atteints d'adrénoleucodystrophie portent une mutation sur le gène ABCD1 qui code pour un transporteur ABC appelé ALDP situé dans les peroxysomes. La mutation de ce transporteur entrave la dégradation des acides gras à très longues chaînes (AGTLCs) dans les peroxysomes d'où leur accumulation dans le plasma et les tissus. La quantité d'AGTLCs dans le plasma n'est pas corrélée au phénotype. Cependant, de grandes quantités d'acides gras C26:0 sont retrouvées dans la myéline de patients atteints de forme infantile cérébrale, suggérant une corrélation entre la quantité de C26:0 dans la substance blanche cérébrale et le phénotype cérébral. Actuellement, les possibilités de traitement de l'adrénoleucodystrophie restent limitées:
- l'huile de Lorenzo réduit la concentration plasmatique des C26:0 mais n'arrête pas la progression de la maladie ;
- la lovastatine s'est avérée n'avoir aucun effet sur la concentration des AGTLCs ou les lipoprotéines de basse densité ;
- la greffe de cellules souches hématopoïétiques peut arrêter ou annihiler les altérations cliniques mais seulement si elle est effectuée à un stade très précoce ;
- la thérapie génique n'est indiquée que pour la forme infantile cérébrale.
Cette étude apporte des éléments de réponse à la compréhension des mécanismes impliqués dans l'augmentation en acides gras C26:0 dans l'ALD.
L'équilibre entre la dégradation peroxysomale et la synthèse à partir d'acides gras à longues chaînes détermine le niveau d'AGTLCs. La première étape impliquée dans la synthèse des AGTLCs est réalisée par une élongase, enzyme qui ajoute des atomes de carbone aux acides gras.
Dans les fibroblastes issus de patients atteints d'ALD, les AGTLCs sont peu dégradés. Pourtant on observe une quantité réduite d'acides gras C22:0, normale de C24:0 mais augmentée de C26:0. Ces données suggèrent une élongation des acides gras C22:0 et C24:0 en acides gras C26:0. Le déficit en ALDP entrave le transport des AGTLCs dans les peroxysomes et conduit à l'augmentation de leur quantité dans le cytosol et de leur disponibilité pour leur élongation en acides gras C26:0.
L'élongase ELOVL1 a été identifiée comme étant la seule enzyme responsable de la synthèse d'acides gras C26:0 et C26:1 à partir d'acides gras C24:0. Cependant, cette enzyme n'est pas présente en quantité élevée dans les fibroblastes de patients atteints d'ALD. Néanmoins, la réduction de l'expression d'ELOVL1 dans des fibroblastes de patients ALD conduit à une diminution de la quantité d'acides gras C26:0 bien que cette dernière reste deux fois supérieure à la normale.
D'autres recherches seront donc nécessaires pour identifier des inhibiteurs d'EVOVL1 plus efficaces. De plus, des tests devront être conduits sur des souris afin de déterminer si l'inhibition de cette enzyme in vivo conduit également à une diminution des AGTLCs.
